Владимир Михайлович родился 15 сентября 1902 года в городе Ефремове недалеко от Тулы. В 1913-1918 годах окончил Ефремовское реальное училище. В года Первой мировой войны его внимание привлекли заметки об авиации в печати. Осенью 1920 года юноша отправляется в Москву и поступает в МВТУ на механический факультет. Соученики характеризовали Мясищева как человека скромного, довольно замкнутого, но в тоже время твердого, целеустремленного. Позднее он писал в автобиографии: «Когда я учился, все время работал, сначала как педагог, а затем как конструктор. Приходилось и разгружать вагоны». В 1924 году Владимир Михайлович работал на научно-опытном аэродроме Военно-Воздушных сил чертежником, затем конструктором и инженером. Это был авиационный испытательный центр.
Получившего после окончания МВТУ кроме знаний еще и опыт практической работы, Мясищева осенью 1926 года А.Н. Туполев принимает работать в ЦАГИ. Молодой инженер в бригаде крыла, возглавляемой В.М. Петляковым, участвовал в разработке проекта первого советского бомбардировщика АНТ-4 (ТБ-1).
В 1934 году Туполев назначил авиаконструктора руководителем 6-й бригады Конструкторского отдела опытного самолетостроения, занимавшейся экспериментальными самолетами.
В середине 30-х годов Мясищев испытывал бесхвостые планеры ЦАГИ-1 и ЦАГИ-2 конструкции А.А.Сенькова. Затем его бригада занималась модернизацией АНТ-7 (Р-6), который использовали в разных качествах, преимущественно как поплавковый самолет на севере.
Первой самостоятельной работой Владимира Михайловича стал самолет АНТ-41, разработанный в 1934-1936 годах как торпедоносец. Самолет с обводами, напоминавшими истребитель, содержал ряд новшеств: размещение бомб внутри фюзеляжа и шасси, убирающиеся в мотогондолу, замена гофрированной металлической обшивки на гладкую, перенос радиаторов двигателей в кромку крыла, что позволило увеличить скорость. Самолет готовили в серию, однако гибели опытного образца от флаттера задержала производство.
В начале 1938 года Мясищева арестовали. Вместе с другими авиаконструкторами он был послан в Спецтехотдел (затем Особое техническое бюро). Вместе с ним работали А. Н.Туполев, В. М. Петляков и многие другие известные конструкторы. Владимир Михайлович предложил создать дальний высотный бомбардировщик и стал руководителем третьего конструкторского коллектива.
Весной 1940 года началось изготовление ДВБ, а летом Мясищева освободили.
После начала войны завод, производящий ДВБ эвакуировали, а в 1942 году самолет начал летать. Испытатели получили скорость 565 км/ч, высоту полета до 11,5 км, но из-за двигателей дальность полета была всего 2230 км. Самолет прошел испытания, Мясищев и помощники получили премии, отданные на постройку боевых самолетов. Сам Верховный Главнокомандующий в телеграмме благодарил коллектив за работу. Однако, самолет в серию не запустили, а Мясищева летом 1943 года назначили руководителем ОКБ, которое выпускало Пе-2. Ему предстояло сменить погибшего Петлякова.
Осенью 1944 года Мясищев добился выделения средств на создание опытного производства. Это позволило произвести модернизацию пикирующих бомбардировщиков. Наиболее известным стал Пе-2И. Мясищеву поручили построить бомбардировщик со скоростью большей, чем у известного английского «Москито», мало уступавшего истребителям. В июне 1944 года на испытаниях Пе-2РД показал скорость 656 км/ч.
Самолет мог летать и на малых высотах и подниматься до 10-11 километров. Для повышения скорости на пе-2 пробовали применять реактивные ускорители конструкции С.П.Королева.
На основе Пе-2 КБ разработало и построило дальний высотный бомбардировщик ДБВ-108, дальний истребитель сопровождения ДИС, создало макет высотного бомбардировщика ВБ-109, были разработаны проекты четырехмоторных бомбардировщиков ДБВ-202 и ДБВ-302 с бомбовой нагрузкой 16 т. Был разработан реактивный бомбардировщик РБ-17 со скоростью 800 км/ч и дальностью 3000 км.
19 августа 1944 года Мясищеву было присвоено звание генерал-майора инженерно-технической службы, его наградила орденом Суворова 2-й степени, а в октябре 1945 года – орденом Ленина.
В феврале 1946 года Владимира Михайловича назначили деканом самолетостроительного факультета Московского авиационного института (МАИ). Не обладая опытом преподавания, он тем не менее привлекал внимание студентов тем, что рассказывал как строить новые самолеты, как выявлять закономерности при их проектировании. Мясищев учил: «Самолет – единая, органичная совокупность систем, а не просто планер, начиненный приборами». Владимир Михайлович помогал в деятельности студенческого научного общества, сам вел научную работу.
Трения с руководством института, привели к тому, что тверда придерживающегося своих взглядов и норм поведения Мясищева в 1948 году освободили от руководства факультетом, а затем и кафедрой. Профессор стоически выдержал удар и продолжил читать лекции.
Владимир Михайлович считал необходимым создать межконтинентальный бомбардировщик для доставки атомного оружия. По его рекомендации студент-дипломник Ю.Ильенко делал проект на тему «Дальний реактивный бомбардировщик».Особый интерес к проекту проявили, когда стало известно, что в США создают межконтинентальный бомбардировщик Б-52. Весной 1951 года задачу построить реактивный бомбардировщик поставили перед Мясищевым.
Владимир Михайлович создает СКБ как сочетание КБ по профилям и их руководителям предоставляет свободу действий. Внутри КБ делились на отделы, а те – на бригады. Необходимо было решить сложную задачу – создать самолет, по характеристикам превышавший все ранее сделанное.
Сотрудники ЦАГИ, занимавшиеся теоретическими исследованиями, разрабатывали научные принципы проектирования стратегического межконтинентального бомбардировщика. Сам главный конструктор, по воспоминаниям соратников, обладал прозорливостью, находил новые тенденции к развитию авиации.
Летчик-испытатель М. Л. Галлай писал: «Владимир Михайлович – новатор в буквальном, первозданном смысле слова. Он удивительно чувствовал грань между новаторством и авантюризмом. Грань невидимую, но существующую. Он приближался к ней, но никогда не переходил».
СКБ под руководством Мясищева работало четко и слажено. Предоставляя свободу руководителям, он и строго контролировал полученный результаты. Девизом СКБ стала инициатива, дисциплина, ответственность. Благодаря усиленной работе за год был подготовлен и отправлен на завод комплект чертежей.
В декабре 1952 года машина 103М была на аэродроме, а 20 января 1953 года впервые поднялась в воздух. Еще продолжалась отработка на опытных машинах, а ОКБ приступило к разработке нового бомбардировщика.
В отличие от предшественника 209М, получил новые турбореактивные двигатели, конструкцию удалось облегчить, а количество топлива увеличить. В результате расчетов и экспериментов в ЦАГИ удалось увеличить дальность на треть. Впервые 201М вылетел в марте 1953 года.
В июле 1955 года 201М участвовал в воздушном параде в Тушине. В прессе имя Мясищева указали среди имен ведущих советских авиаконструкторов.
В ходе дальнейшей доводки было принято решение о заправке самолета в воздухе, чтобы увеличить его дальность. 8 февраля 1957 года 201 М совершил сверхдальний полет с двумя дозаправками в воздухе.
В 1957 году СКБ наградили орденом Ленина, а самого Мясищева удостоили звания Героя Социалистического Труда.
Если у 201М существовал американский аналог Б-52, то следующая машина СКБ М-50 аналогов не имела. Мясищев, приступая к разработке, исходил из того, что бомбардировщик может иметь скорость не меньшую, чем истребитель, и у его конструкции больше возможностей. М-50 был единственный самолетом, который проектировали не под существующее, а под разрабатываемое оборудование. Он имел самые совершенные навигационные приборы и другие устройства.
В процессе совершенствования конструкции для балансировки на сверхзвуке была выработана форма крыльев, которую потом использовали на сверхзвуковых Ту-144 и «Конкорд», впереди установили небольшое управляемое оперение для улучшения взлетно-посадочных характеристик. Большие успехи ракетостроения внесли в уы руководства страной мнение, что стратегические бомбардировщики не нужны. Почти готовый М-50 в серию не пошел. Осенью 1960 года СКБ расформировали, а Мясищева назначили начальником ЦАГИ.
Авиаконструктор не был доволен назначением. Но и на новом посту он поставил себе задачу усовершенствования работы научного центра авиастроен6ия. Мясищев сочетал 3 основные направления своей деятельности: активизацию сил научных сотрудников, реорганизацию структур института и развитие экспериментальной базы. Мясищев создал лабораторию комплексной проверки схем летательных аппаратов и лично ею руководил, занимаясь перспективным проектированием.
В свободное от работы время Мясищев любил отдыхать на даче. Правда, отдых был относительный. В комнате на втором этаже авиаконструктор продолжал работать. Он читал специальную литературу на 8 языках, писал статьи, продумывал идеи. В год 60-летия Владимира Михайловича наградили орденом Ленина.
На 65-м году жизни Мясищев вернулся к конструкторской деятельности. Его подразделение решало сложную задачу повышения дальности полета. Со временем коллектив занялся разработкой новых самолетов, и не раз его схемы побеждали на конкурсах. Авиаконструктор П.О.Сухой говорил о Мясищеве: «Владимир Михайлович всегда старался опередить время, применить самое новое, прогрессивное… Примененные в конструкции его машин новинки становились обычно достоянием всей нашей авиации, помогали ей идти вперед».
Летом 1977 года Мясищев 2 месяца провел в больнице, позднее чувствовал себя неважно. Бывшие сотрудники поздравили его с 75-летием, пожелали успехов. Следующий год авиаконструктор провел в работе. Но осенью у него случился приступ, и 14 октября 1978 года Владимир Михайлович скончался. Похоронили авиаконструктора на Новодевичьем кладбище. На могиле стоит памятник работы архитектора Н.Шебалина.